DFG Abschlussbericht zur Projektnummer 250170148
Zusammenfassung: Polytrauma, das gleichzeitige Auftreten schwerer Verletzungen an verschiedenen Körperstellen, führt im Durchschnitt zu einem Verlust von 32 Lebensjahren und ist die Haupttodesursache für Menschen unter 50 Jahren. Überlebende leiden oft langfristig unter Behinderungen, wobei nur etwa die Hälfte nach zwei Jahren wieder arbeitsfähig ist. Frakturen und Trauma-Hämorrhagie (TH) treten häufig gemeinsam auf, wobei unkontrollierter Blutverlust die zweithäufigste Todesursache darstellt. Herausforderungen für PolytraumapatientInnen manifestieren sich in gestörter Frakturheilung aufgrund von Gewebsminderperfusion und einer beeinträchtigten inflammatorischen Frakturheilungs-phase. Besonders relevant ist der Einfluss von Trauma-Hämorrhagie auf die Frakturheilung bei über 70-Jährigen, die oft durch Stürze lange Röhrenknochen brechen. Osteoporose erhöht das Pseudarthroserisiko, was mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden ist. In der ersten Förderphase wurden die Auswirkungen von schwerem Blutverlust auf die Frakturheilung und die zugrundeliegenden Signalwege untersucht. Ergebnisse zeigten, dass die Frakturheilung nach TH und Fraktur beeinträchtigt war, manifestiert in biomechanischen, histologischen und Signalwegänderungen. In der zweiten Förderphase wurde der Einfluss von Alter und Alkoholintoxikation auf die Frakturheilung und das regenerative Potenzial untersucht. Mäuse wurden in verschiedene Alters- und Behandlungsgruppen aufgeteilt. Fortgeschrittenes Alter führte zu geringerer Knochenmineralisierung und reduzierter Osteoklastenanzahl im Frakturspalt. Ältere Mäuse zeigten erhöhte Anfälligkeit für Organschäden in Leber und Lunge nach Trauma. Alkohol hatte entzündungshemmende Effekte, besonders bei jungen Mäusen, wobei diverse molekulare Mechanismen beeinflusst wurden. Altersabhängige Veränderungen der Immunantwort und verstärkte Entzündungsreaktionen wurden beobachtet. Signalweganalysen zeigten, dass NF-kappaB und Wnt/β-Catenin in Leber und Lunge durch Alkohol beeinflusst wurden. Reduzierte Aktivität von zirkulierenden Neutrophilen nach Alkoholexposition könnte die Heilung beeinträchtigen. Die Ergebnisse bieten Einblicke in die komplexen Wechselwirkungen zwischen Trauma, Hämorrhagie, Alter und Alkohol auf die Frakturheilung, Organregeneration und die zugrundeliegenden Mechanismen auf zellulärer und molekularer Ebene.
Summary: Polytrauma, the simultaneous occurrence of severe injuries at different body sites, on average leads to a loss of 32 life years and is the primary cause of death for individuals under 50 years of age. Survivors often suffer long-term disabilities, with only about half being able to return to work after two years. Fractures and trauma-hemorrhage (TH) frequently occur together, with uncontrolled blood loss being the second most common cause of death. Challenges for polytrauma patients manifest in disrupted fracture healing due to tissue hypoperfusion and impaired inflammatory phase of fracture healing. The influence of trauma-hemorrhage on fracture healing is particularly relevant in individuals over 70 years old, who often experience long bone fractures from falls. Osteoporosis increases the risk of pseudarthrosis, associated with higher morbidity and mortality. The project investigates the impact of TH on fracture healing in young and old mice with and without alcohol intoxication. In the first funding phase, the effects of severe blood loss on fracture healing and underlying signaling pathways were examined. Results indicated impaired fracture healing after TH and fracture in male mice, manifested in biomechanical, histological, and signaling changes. In the second funding phase, the influence of age and alcohol intoxication on fracture healing and regenerative potential was explored. Mice were divided into different age and treatment groups. Advanced age led to lower bone mineralization and a reduced number of osteoclasts in the fracture gap. Older mice exhibited increased susceptibility to organ damage in the liver and lungs after trauma. Alcohol had anti-inflammatory effects, especially in young mice, influencing various molecular mechanisms. Age-dependent changes in immune response and heightened inflammatory reactions were observed. Pathway analyses revealed that NF-kappaB and Wnt/β-Catenin in the liver and lungs were influenced by alcohol. Reduced activity of circulating neutrophils and monocytes after alcohol exposure could impact healing. The results provide comprehensive insights into the complex interactions among trauma, hemorrhage, age, and alcohol on fracture healing, organ regeneration, and the underlying mechanisms at the cellular and molecular levels.
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